电子等排体是一种创造性和富有成效的分子设计方法，在药物，材料科学及其农业化学化合物中应用广泛。通过改进药物提高药效、解决药代动力学难题、减少脱靶作用以及调节理化性质等方面来增强分子的特性。在材料科学中，电子等排体设计可以改变材料的导电性、光学性质、催化活性等方面的特性，提高材料的性能和功能。

　　电子等排体揭示了一价、二价、三价和四价异构关系的概念。然而，现在的电子等排体概念已经扩展，它更多地被视为分子隐喻，主要涉及生物功能之间的排列，而不仅仅是结构和/或理化性质之间的排列。

　　电子等排体的构成并不局限于立体和电子定义，因此它们的原子数通常与所模拟的功能不同。举例来说，唑杂环取代酯和酰胺被认为是提高体内代谢稳定性的一种方法，而苯酚和磺酰胺之间的生物异构关系则依赖于具有较大氢键-捐献电位值相似性的取代基。

　　药物化学和农业化学的化合物设计实践相互交织，农业化学一些功能性组合被药物化学界接受，并经常在生物异构的背景下得到利用。

　　有许多结构元素在药物化学中非常普遍，但在农业化学领域却很少见，其中最著名的是哌嗪杂环，这种杂环在市售药物中占有很例，也是电子等排体设计方面广泛研究的对象。农用化学品中很少使用哌嗪类化合物，据信这与人们普遍观察到的缺乏碱性分子有关，因为碱性分子会对生物利用率产生负面影响。

　　单价等排（A）, 双价等排 （B）和三价等排（C）和四价官能团的例子。可交换基团的代表（D），环与非环状结构之间的区别（E），以及卤素和硫、硒等原子通过其σ孔与孤立电子对发生相互作用并起到氢键供体模拟的作用（F）。

　　羧酸分子的电子等排体在药物设计中得到了广泛应用，最典型是调节药效或 PK 参数，包括增强膜渗透性或避免代谢修饰为酰基葡萄糖醛酸或 CoA 酯，这两种物质都具有化学反应活性，并可能通过共价结合装饰体内蛋白质。

　　酰基葡萄糖醛酸的酰基可通过位于 C-2 和 C-3 的中间羟基取代基从 C-1 重排到 C-4，产生一种不稳定的半缩醛，这种半缩醛可开环生成反应性醛物种。CoA 酯本身具有活性，并有可能与生物亲核物发生酰化反应，酰基葡萄糖醛酸也有这种途径，但亲电性较低。因此，下图 所示的羧酸电子等排体是药物化学界开发的范围广泛、设计新颖的生物异构体。

　　已上市药物中最常见的羧酸异构体是四唑类（血管紧张素 II（AII）拮抗剂和一些内皮素拮抗剂中都含有这种成分），酰基磺酰胺类（丙型肝炎病毒（HCV）NS3/4A 蛋白酶，涉及线粒体凋亡调节剂 B 细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族的蛋白-蛋白相互作用中都含有这种成分）。

　　市场上销售的 AII 拮抗剂洛沙坦（7）、缬沙坦（8）、奥美沙坦（9）、厄贝沙坦（10）和坎地沙坦（11）都依赖酸性四氮唑杂环作为药理的关键元素、 而阿齐沙坦（12）含有 1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮杂环，依普沙坦（13）和替米沙坦（14）是羧酸衍生物。

　　下图中划出的距离概括了发现 7 中四氮唑分子优势特性的设计原则的一个关键方面。与羧酸原型 15 相比，7 的药效提高了 10 倍，这归因于酸性元素从核心联苯分子进一步延伸出来。其中 17 较长的 C-S 键使酸性氮原子距离联苯核心比 18 固有的异构排列更远，这种拓扑关系可通过将电荷同分异构到氧原子上而得到加强。

　　C-F 键可用作 C-H、C-OH、C═O、C-CN 或 S═O 分子的生物。氟原子的大小仅比 H 原子大 20%，亲油性略有增加，通常可进行有效的功能模拟。然而，与 C-F 键相关的大偶极矩使其在生物学上模仿极性更强的醇基、羰基和亚砜/砜分子时受到了影响，因为这些分子的大小和键长也不相上下。因此，氟在医药和农业化学领域得到了广泛应用，

　　1955 年 8 月 18 日，美国食品和药物管理局批准了醋酸氟氢可的松（Fludrocortisone acetate，54），这是美国食品和药物管理局批准的第一种含氟药物，其药效比 H 取代的原型药物高 10 倍，并且其特性优于 Cl 和 Br 类似物。最近获得 FDA 批准的含氟药物是 HIV-1 胶囊来那卡帕韦（57），它含有 10 个氟原子，于 2022 年 12 月 22 日获得许可。

　　20 世纪 50 年代又有 16 种含氟药物问世，含氟药物一直占药典的 20%，如图 9 所示，总共批准了 301 种含氟药物。2018 年和 2019 年氟化小分子药物的批准量反映了较高的普遍性，占总数的 45%，不过最近这一比例已下降到 2020 年的 33%、2021 年的 25%和 2022 年的 21%。

　　含氟结构中最常见的是二氟甲基(CF2H)基团，它在农业化学品和药物设计中具有重要的应用。在农业领域，CF2H基团首次被应用于原卟啉原氧化酶(PPO)，例如磺氨基苦草灵和卡苯草灵。随后，在一些琥珀酸脱氢酶的设计中，引入了3-(二氟甲基)-1-烷基-1H-嘧啶-4-甲酰胺基的CF2H结构单元，发现了抗真菌剂赛达藤和氟喹藤。

　　CF2H基团的氢键给体性质最初在研究中被提出，红外和NMR光谱数据以及从头计算支持了分子中CF2H基团与羰基氧原子之间的氢键存在。进一步的X射线衍射研究证实了分子内氢键的存在。然而，在一些化合物中没有观察到分子内氢键的构象。类似的现象也在其他化合物中观察到，其中杂环氮原子的取向使其能够与邻近的CF2H基团发生相互作用。

　　下图总结了氟化在影响理化性质和发展概况方面的突出应用，包括构象控制（图 10A）、药物与靶点相互作用的调节（图 10B）、酰胺异构体的设计（图 10C）、 图 10D）、设计分子隐喻（图 10F）以及调节理化和电子特性（图 10G）。

　　农业化学界探索的含氟主题比药物设计中探索的含氟主题要广泛得多，尽管其中一些主题后来被药物化学家所利用。

　　农业杀虫剂sulfoxaflor（3）于2013年作为Isoclast活性成分首次获得许可，并成为第一个含有亚砜胺结构的生物活性分子。sulfoxaflor是昆虫尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）的调节剂，具有比其他新烟碱类化合物更高的Ymax值，起到激动剂作用。

　　三氟甲基取代基通过范德华相互作用而不是氯取代的新烟碱类化合物的卤键相互作用与AChBP相互作用。甲基取代基可以发生立体异构，并对活性贡献一些作用，在被称为线性的构象中为（R）配置，在交替的弯曲构象中为（S）配置。N-腈元素的位置也因为两种构象而有所不同，在线的羟基相互作用，在弯曲的拓扑结构中朝向Arg55。

　　亚砜胺基团具有有趣的性质，其手性亲水性核心可以通过氧原子或氮原子接受氢键，而N-H亚砜胺则是氢键的给体。这种功能最初是通过亚硫氨基甲酸（112）发现的，它被鉴定为与被NCl3处理的面粉相关联的引起惊厥的主要成分。作用方式被追溯到N-磷酸酯化代谢物113，它在体内形成，作为谷氨酸类似物起到作用。亚砜胺功能的性质吸引了药物化学家的兴趣，并具有有趣的周期性。

　　然而，尽管这种生物等价物概念并不有效，但115中保留了药效团CO2H的亚砜胺取代基的融入，使其口服生物利用度提高，而116则无法口服，导致其进一步进入临床研究。

　　亚砜胺基团的四面体几何构型和具有氢键供体的N–H官能团启发了对其模拟HIV-1蛋白酶中的药效团次级醇的潜力的研究。在对称的原型117的情境下，外消旋的亚砜胺118在生化测定中提供了仅下降4倍的有效性，并在细胞培养中表现出抗病毒活性，有效性也约为117的4倍。这个结果符合设计原则；但是，当将其扩展到与吲哚那韦 (119) 酷似的非对称构型时，亚砜胺类似物120没能发挥作用，IC50值的差异相当于 250000倍。

　　有关亚砜胺作为磺酮或磺酰胺基团的仿生物的利用在激酶的设计中取得了更大的成功，其中一个重要应用是全环依赖激酶（CDK）roniciclib (124) 的发现。简单的嘧啶类化合物121在高通量筛选中被发现具有双重和平衡的CDK1/CDK2抑制活性，在与CDK2的X-射线共晶结构的指导下进行了结构优化。

　　CDK的进化主要集中在优化对CDK9具有选择性的化合物，它与四种细胞周期蛋白伙伴之一形成正向转录延伸因子b（P-TEFb）。优化过程中，基于对更高CDK9抑制效力趋势的观察，基于亚砜胺的atuveciclib（125）被作为一种选择性CDK9推出，其中偏好（R）异构体。与SO2CH3和SO2NH2类似物相比，125在体内表现出更好的抑制效力和更好的药代动力学特性；Atuveciclib（125）已进入I期临床试验。

　　总的来说，生物等排体是一种有用而实用的分子设计方法，它在药物和农业化学化合物的优化中具有广泛的应用前景。通过利用生物异构体，可以提升分子的特性，满足不同的需求，进一步推动科学和技术领域的发展。